Ellen Pompeo wurde am 10. November 1969 in Everett, in Massachusetts als geboren. Sie ist die Jüngste und hat insgesamt fünf ältere Geschwister.
Ihren großen Schauspiel-Durchbruch hatte sie mit dem Film Moonlight Mile bei welchem sie an der Seite von Susan Sarandon und Dustin Hoffman stand.
Der internationale Durchbruch folgte dann mit dem Film Catch Me If You Can. Außerdem spielte sie mit bei Daredevil und Old School.
Außer ihrer Hauptrolle bei Grey's Anatomy trat sie bei anderen Serien als Gastdarstellerin auf. Dazu gehören unter anderem: Friends und Law & Order.